Mirare al ciclo TCA può migliorare la diffusa carenza di energia assonale nelle lesioni neuroinfiammatorie

Nature Metabolism volume 5, pagine 1364–1381 (2023)Citare questo articolo

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L’infiammazione nel sistema nervoso centrale può compromettere la funzione dei mitocondri neuronali e contribuisce alla degenerazione degli assoni nella comune malattia neuroinfiammatoria sclerosi multipla (SM). Qui combiniamo la proteomica mitocondriale specifica del tipo di cellula con l'imaging di biosensori in vivo per analizzare come l'infiammazione altera la composizione molecolare e la capacità funzionale dei mitocondri neuronali. Mostriamo che le lesioni neuroinfiammatorie nel midollo spinale del topo causano un deficit di ATP assonale diffuso e persistente, che precede l’ossidazione mitocondriale e il sovraccarico di calcio. Questa carenza di energia assonale è associata a una compromissione della funzione della catena di trasporto degli elettroni, ma anche a uno squilibrio a monte degli enzimi del ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA), con diversi enzimi, inclusi quelli chiave limitanti, che vengono impoveriti nei mitocondri neuronali in modelli sperimentali e nelle lesioni della SM. In particolare, la sovraespressione virale dei singoli enzimi TCA può migliorare i deficit energetici assonali nelle lesioni neuroinfiammatorie, suggerendo che la disfunzione del ciclo TCA nella SM può essere correggibile con la terapia.

La SM è una malattia neurologica comune in cui l’infiammazione del sistema nervoso centrale (SNC) provoca perdita di mielina e neurodegenerazione progressiva. Sebbene l’importanza di tali processi neurodegenerativi per la disabilità a lungo termine dei pazienti con SM sia ben consolidata1,2,3, i collegamenti meccanicistici tra l’infiammazione del sistema nervoso centrale e la neurodegenerazione restano da risolvere. Prove emergenti da pazienti con SM e dai corrispondenti modelli animali indicano che i mitocondri neuronali potrebbero essere centri critici che trasformano i segnali infiammatori in conseguenze neurodegenerative. Questo concetto non è supportato solo dalla funzione essenziale dei mitocondri nell'omeostasi dell'energia neuronale4, ma anche da studi precedenti che mostrano (1) che i mitocondri danneggiati si accumulano negli assoni situati nelle lesioni neuroinfiammatorie sperimentali e umane5,6,7; (2) che i mitocondri neuronali acquisiscono delezioni del DNA nel corso della malattia8; e (3) che tale danno mitocondriale indotto dall'infiammazione compromette la funzione della catena di trasporto degli elettroni (ETC)2,9.

Il danno mitocondriale potrebbe quindi iniziare già nelle lesioni altamente infiammate della SM iniziale e poi amplificarsi ulteriormente nel corso della malattia. Questo processo fornirebbe un collegamento non solo tra infiammazione e neurodegenerazione, ma anche tra patologia iniziale recidivante-remittente e successiva patologia progressiva2,9. Come risultato di queste intuizioni, i mitocondri sono emersi come un promettente bersaglio terapeutico per prevenire la neurodegenerazione durante il decorso della malattia. Sfortunatamente, finora, tali strategie non sono riuscite a fornire robusti benefici clinici, almeno negli studi clinici di grandi dimensioni10. Uno dei motivi alla base di questo fallimento è che la nostra comprensione di come il macchinario molecolare e la capacità funzionale dei mitocondri siano compromessi nelle lesioni neuroinfiammatorie è ancora incompleta. Inoltre, la maggior parte degli studi finora si è concentrata sui disturbi dell'ETC8,11, che potrebbero essere difficili da individuare a livello terapeutico data la complessa struttura dei complessi macromolecolari sottostanti e la loro genetica.

Qui applichiamo nuove strategie di imaging in vivo combinate con l'analisi proteomica selettiva ex vivo dei mitocondri neuronali in un modello murino di SM (encefalomielite autoimmune sperimentale; EAE) per studiare le basi molecolari e le conseguenze funzionali della patologia mitocondriale indotta dall'infiammazione. Riveliamo che un diffuso deficit di ATP assonale inizia nelle lesioni neuroinfiammatorie acute e persiste nella fase cronica della malattia. Questi deficit bioenergetici precedono la redox mitocondriale o la disomeostasi del calcio. L'analisi proteomica selettiva basata su MitoTag dei mitocondri neuronali isolati dal midollo spinale dell'EAE acuta e cronica ha invece rivelato uno squilibrio degli enzimi critici del ciclo TCA, con una perdita prominente di diversi enzimi, tra cui l'isocitrato deidrogenasi 3 (Idh3) e la malato deidrogenasi 2 (Mdh2). In particolare, l’esaurimento di questi enzimi chiave del ciclo TCA nei mitocondri neuronali è evidente anche nelle lesioni umane della SM. Infine, mostriamo che la terapia genica virale, sovraesprimendo la subunità catalitica di Idh3 o Mdh2, può parzialmente invertire i deficit di ATP assonale nelle lesioni neuroinfiammatorie. Il nostro studio fornisce quindi una comprensione raffinata di come la composizione molecolare dei mitocondri neuronali cambia in risposta alla neuroinfiammazione. Identifichiamo l'esaurimento degli enzimi del ciclo TCA come un mediatore critico della crisi energetica assonale che si verifica nelle lesioni neuroinfiammatorie, definendo così un potenziale bersaglio per l'intervento terapeutico.